随着骨质疏松治疗的选择性越来越多，临床指南开始提出治疗期限和“药物假期”的概念。医师在开始用药、继续治疗或改变治疗方案时，需要做出更加复杂的选择。为了更好地利用不同药物的作用机制来实现药物协同作用，人们已研究出了将合成代谢剂和吸收剂序贯治疗和联合治疗模式，并且提出了相应的治疗方案，具体如下。

序贯疗法

1、合成代谢药物-抗骨吸收剂治疗方案

当使用特立帕肽治疗时，在24个月疗程结束前，骨转换标志物（尿液和血清中均可检测）恢复到基线水平，而通过组织形态学分析，发现骨密度在整个治疗期间持续增加。这表明即使重塑率恢复到治疗前，特立帕肽仍然有刺激骨形成的能力。然而，当停止特立帕肽治疗时，骨密度会迅速下降（尽管绝经后女性的下降速度要快于男性）。虽然早期研究表明，在停药后，预防骨折的作用可维持长达18个月，但特立帕肽的大部分效果可能最终都会消失。

如何在停药后维持特立帕肽所诱导的增加骨量是很多研究重点关注的问题。一些研究表明通过停药后继续使用抗骨吸收药物治疗，可以使特立帕肽诱导的骨密度增加得以维持甚至进一步增加。在一项为期30个月的随访中，纳入了1262名停止特立帕肽治疗的患者，如果未接受进一步治疗，全髋关节和股骨颈骨密度恢复到基线；而在使用另一种抗骨吸收药物（主要是双酸盐）序贯治疗的女性中，有60%的患者骨密度保持稳定或进一步增加。

2、抗骨质疏松药物-合成代谢药物治疗骨质疏松
许多研究报道了抗骨吸收药物-合成代谢药物的序贯治疗方案，研究最多的是双膦酸盐-特立帕肽序贯治疗方案，而关于雷洛昔芬/地舒单抗-特立帕肽或其他序贯治疗方案的报道也不多，到目前为止，尚无关于抗吸收药物－阿巴洛肽序贯治疗的研究报道，通过对双膦酸盐-特立帕肽序贯治疗中的生物标志物检测发现，从抗骨吸收药物转换为特立帕肽后，骨形成和再吸收标志物持续增加。

至于骨密度的变化，在从双膦酸盐转换为特立帕肽后，在所有研究中都发现腰椎的骨密度增加。总体而言，使用特立帕肽12～24个月后，骨密度平均增加4.1%～10.2%，研究还发现在地舒单抗-特立帕肽序贯治疗时，腰椎骨密度最初出现短暂下降，随后恢复迅速，并最终增加。据报道，与继续使用相同的抗骨吸收治疗相比，改用特立帕肽后腰椎骨密度增加更明显。然而，有报道发现腰椎和全髋骨密度的增加低于在未接受过骨质疏松治疗的患者使用特立帕肽时所增加的骨密度（尽管在另一项小样本的研究中发现两者增加相似）。值得注意的是，无论患者前期使用抗骨吸收药物效果怎样，使用特立帕肽后，骨密度都有类似的增加。此外，与阿仑膦酸钠相比，在雷洛昔芬-特立帕肽组，骨密度增加更高。通过头对头比较双膦酸盐的研究表明，要想特立帕肽对腰椎骨密度的改善更明显前期使用依替膦酸盐要优于利塞膦酸钠和阿仑膦酸钠，或利塞膦酸钠优于阿仑膦酸盐。

然而，当从利塞膦酸钠、阿仑膦酸钠或地舒单抗换为特立帕肽后，全髋关节和股骨颈骨密度最开始均低于基线值，并且可能会持续6～12个月，虽然没有头对头的比较研究，但与双膦酸盐相比，使用地舒单抗会让全髋骨密度丢失可能更加明显和持续时间更长。在继续使用特立帕肽治疗后，这种全髋关节和股骨颈骨密度的下降被逆转，在大多数患者（但不是全部）治疗结束时能达到了小幅度增加。相比之下，在雷洛昔芬-特立帕肽组未观察到全髋和股骨颈骨密度的下降，全髋和股骨颈的骨密度在前6个月内基本不受影响，然后开始一直增加。该数据表明，先前使用的抗骨吸收药物越有效，特立帕肽对全髋和股骨颈的骨密度的改善就越慢。

另一种合成代谢药物罗莫单抗同样有所研究：当使用阿仑膦酸盐-罗莫单抗治疗时，并未观察到全髋关节和股骨颈骨密度的降低，最终和腰椎一样，两个部位（全髋关节和股骨颈）的骨密度逐渐增加。相反，在先用地舒单抗之后，少数患者（n=16）再用罗莫单抗治疗时腰椎的骨密度会有所增加（2.3%），而全髋骨密度保持不变。然而，这些患者在地舒单抗之前接受了为期2年罗莫单抗的治疗，这可能干扰了罗莫单抗在地舒单抗之后产生的净效应。

有限的数据表明从地舒单抗或其他抗骨吸收药物转换为特立帕肽后桡骨骨密度会降低。与全髋关节和股骨颈骨密度相反，在地舒单抗-特立帕肽治疗24个月后，桡骨骨密度有所恢复。

在抗骨吸收药物--合成代谢治疗方案中，特立帕肽对骨质量到底产生怎样的影响？早期研究表明，在已使用阿仑膦酸盐治疗和未接受过治疗的个体中，特立帕肽治疗同样增加了骨皮质转化和皮质骨形成，尽管前者最初骨转换率低于后者。

据报道，特立帕肽可减少接受阿仑膦酸盐治疗的患者髂棘中微损伤的累积，特立帕肽能促进骨矿物质和有机基质形成（包括初始矿化、矿物质成熟度/结晶度和胶原成熟度），而前期使用双膦酸盐对此影响甚微。有限的数据表明当用阿仑膦酸盐，而不是利塞膦酸盐或雷洛昔芬I~%时，特立帕肽对骨骼生物力学的改变就有了潜在优势，当然，该结论仍需要足够的数据支撑。重要的是，在迄今为止，唯一的头对头比较研究中阿仑膦酸盐一罗莫单抗方案时，髋关节强度有所增加，而当改用特立帕肽后治疗6个月后，髋部强度反而会下降，这与骨密度的变化基本一致。

在抗骨吸收-合成代谢序贯治疗方案中，还没有以降低骨折风险为研究目的的相关研究，已有的研究方案因为样本量小和骨折患者数量不够故无法得出可靠的结论。尽管可以假设腰椎骨密度的增加可能意味着更低的骨折风险，但当使用双膦酸盐/地舒单抗-特立帕肽方案时，全髋/股骨颈骨密度在最开始时下降是否会增加骨折风险仍然未知，有些患者在抗骨吸收药物使用效果不佳或已经达到使用最长时间后便会改用特立帕肽，这是一种常见做法，但这可能不是最佳方案，尤其对于高危骨折风险患者更要慎重，因为它可能导致全髋/股骨颈骨密度和强度短时间。因此，对高危患者，一开始就使用双膦酸盐或地舒单抗而不是合成代谢药物进行治疗应当慎之又慎，雷洛昔芬-特立帕肽方案与双膦酸盐或地舒单抗相比，它似乎不会对全髋/股骨颈骨密度产生负面影响，或者可以在抗骨吸收药物后使用罗莫单抗代替特立帕肽，这方面的研究还需要更多的数据支持。

3、抗骨吸收药物－抗再吸收药物方案治疗质疏松症（Anastasia）

从一种抗骨吸收药物过渡到另一种抗骨吸收药物可能是临床中最常用的治疗方案。然而，我们有理由提出一个疑问：从一个抗骨吸收药换成另一个可能更有效、更强效的抗骨吸收药是否有意义？这种改变可能会提高患者的依从性，比如通过非口服的方式治疗骨质疏松症，例如静脉输注唑来膦酸或皮下注射地舒单抗，它们可能会有更好的疗效，从而改善高骨折风险患者的骨骼状态。

在接受平均4年的阿仑膦酸盐治疗的患者中单次注射唑来膦酸盐可维持其腰椎骨密度12个月不降低。如果检测骨转换标志物，它们在前3个月内会下降，但在6个月时恢复到基线水平，此后会一直增加。一项研究表明，与阿仑膦酸盐相比，大多数患者更喜欢唑来膦酸钠输注治疗。同样，在DAPS研究中，与阿仑膦酸盐相比，患者更喜欢使用地舒单抗，并且对地舒单抗治疗的依从性更好。此外，对于已接受过口服双膦酸盐治疗的绝经后女性，地舒单抗能显著增加所有骨骼部位的骨密度，并且在骨密度增加和抑制骨转换生物标志物方面也更有效。然而，值得注意的是，和只用地舒单抗相比，双膦酸盐-地舒单抗治疗，同样会使骨密度明显升高，比单纯治疗更缓和。与单用地舒单抗相比，双膦酸盐-地舒单抗治疗，能在较低水平抑制骨转换生物标志物，无论双膦酸盐-地舒单抗或种抗骨吸收药物－另一种抗吸收药物治疗方案对骨折的预防研究迄今为止尚无相关数据。

最后，为了维持骨密度并避免停用地舒单抗的停药反应，减少停药后的骨折风险，应在停药后换成另一种以口服或静脉输注为主的抗骨吸收药物。在使用地舒单抗治疗1年后继续服用1年的阿仑膦酸盐能很好地维持腰椎以及全髋和股骨颈的骨密度。相反，数个研究表明，唑来膦酸盐和利塞膦酸盐都只部分维持地舒单抗获得的骨密度增益。在 DATA 随访中发现，只有继续使用地舒单抗或改用双膦酸盐的患者才能在治疗 2～4年后维持所增加的骨密度。目前为止发表的关于这方面的唯一一项随机对照试验（RCT）表明，在最后一次注射地舒单抗后6个月给予单次唑来膦酸盐输注可防止随后2年内的骨量流失。

联合疗法

研究表明，对于严重骨质疏松症，联合疗法是有效且安全的，联合治疗是指骨合成代谢药（多指特立帕肽）与多种抗骨吸收药或激素替代治疗（HRT）及其他抗骨吸收药共同给药。大多数是研究联合治疗和单一治疗在单位面积骨密度方面的差异，很少有学者通过定量计算机断层扫描（QCT）来研究单位体积骨密度，而至于联合治疗相单一治疗相比，对骨折发生率的影响，至今尚未有学者研究。

因此，有两点原因使得联合疗法经常被忽视。首先，没有研究表明在预防骨折方面，联合用药比单独用药更好。这就使人们更加谨慎地去选择联合用药；第二个原因是人们普遍认为通过使用特立帕肽的抗骨吸收疗法“减慢”（抑制了）基于重塑的骨形成。“减慢”的概念是基于这样的假设，即体内的高骨密度和高型原胶原N-端前肽（PINP）意味着更多的骨形成，而缺乏则意味着更少的骨形成。

1、合成代谢药物-抗骨吸收药物的联合疗法

在过去几年中，人们已经评估了几种合成代谢药和抗骨吸收药组合的效果，研究选取绝经后女性，无论她们以往是否接受过治疗，均采用联合特立帕肽和雷洛昔芬方式进行治疗，结果显示，与雷洛昔芬单独用药相比在先使用雷洛昔芬治疗至少1年的患者中，加用特立帕肽会使腰椎和全髋骨密度的增加更明显。然而，这项研究由于没有单独使用特立帕肽对照组，因此无法证明联合疗法相对于特立帕肽单药疗法的优越性。在随后的研究中，将特立帕肽/雷洛昔芬联合用药与特立帕肽单药治疗进行了直接比较，与特立帕肽单独用药相比，先用雷洛昔芬后加入特立帕肽组在18个月的联合治疗后，所有测量的骨部位均没有获得更大的骨密度提高。相比之下，与特立帕肽单药治疗相比，在已使用特立帕肽9个月的绝经后女性中添加雷洛昔芬会使腰椎骨密度提升很多，而全髋骨密度提升没有差异，上述研究表明，哪种药物先被使用可能会影响特立帕肽/雷洛昔芬组合对骨密度提升的最终效果。另一方面，在未治疗过的骨质疏松的患者中，治疗6个月后，与特立帕肽单药治疗相比，特立帕肽/雷洛昔芬组的全髋骨密度增加幅度非常明显，但腰椎骨密度或股骨颈骨密度没有明显增加。

特立帕肽与双膦酸盐的组合治疗效果没有统一定论，结果归因于使用的双膦酸盐类型、给药途径（口服阿仑膦酸钠/伊班膦酸钠或肠胃外唑来膦酸钠）以及患者既往治疗史的不同，三项研究评估了特立帕肽/双膦酸盐组合在未接受过药物治疗的骨质疏松女性中的疗效，其中两项使用阿仑膦酸钠，一项研究使用唑来膦酸钠。在既往未接受过治疗的女性中，与特立帕肽单药治疗相比，在6个月的阿仑膦酸钠单药治疗后联合使用特立帕肽/阿仑膦酸钠后腰椎和全髋关节处获得的骨密度并不明显。相比之下，另一项研究报道，指出与特立帕肽单药治疗相比，特立帕肽/阿仑膦酸钠联合治疗在全髋和股骨颈骨密度方面优势明显。但这项研究中特立帕肽的剂量为40μg/d，是批准剂量的2倍。

对于从未治疗过的绝经后骨质疏松症女性有研究对比了特立帕肽和唑来膦酸联合疗法与分别单独用药的疗效差异，在12个月的治疗中与特立帕肽单药治疗相比，该组合在全髋和股骨颈骨密度方面取得了更大的提升，而腰椎的骨密度没有差异，这意味着至少在治疗早期，特立帕肽/唑来膦酸组合在髋关节中有累加效应，值得注意的是，联合治疗在髋部骨密度改善方面并不优于唑来膦酸单药治疗。联合治疗组与单药用药相比临床骨折发生较少，但也仅与唑来膦酸单药治疗相比时有统计学意义。

在长期接受阿仑膦酸钠治疗的绝经后女性中与阿仑膦酸钠单药治疗和特立帕肽单药治疗相比，加用特立帕肽治疗会提高腰椎和全髋的骨密度。此外，众所周知，停用抗骨吸收药物后再使用甲状旁腺激素或特立帕肽单药治疗，髋部骨密度会有所下降，而特立帕肽/阿仑膦酸钠联合治疗组不会出现这种情况。

绝经后女性在接受特立帕肽治疗9个月后加用阿仑膦酸钠，也获得了类似的结果。与特立帕肽单药治疗相比，特立帕肽/阿仑膦酸钠联合治疗的腰椎以及全髋骨密度增加更显著。

伊班膦酸钠与甲状旁腺激素1-84的组合也在44名患有骨质疏松症的绝经后女性中进行了研究。患者被随机分配，第一组接受3个月的甲状旁腺素1-84治疗，然后口服伊班膦酸盐150mg/月（重复2个周期）9个月，第二组先用6个月的甲状腺激素/伊班膦酸盐联合治疗，然后单独使用伊班膦酸盐18个月。结果显示在所有测量的骨骼部位骨密度，治疗组之间单位面积和单位体积密度的增加相似。

利塞膦酸盐与特立帕肽联合可被用于治疗男性骨质疏松症。一项随机双自研究发现，对29名低骨密度男性进行18个月的随访，试验分为三组，单独使用利塞膦酸盐组（35mg/周+安慰剂注射）；单独使用特立帕肽组（皮下注射20μg/d+安慰剂口服）；利塞膦酸盐/特立帕肽联合治组。治疗18个月后主要检测腰椎骨密度的变化，次要监测结果包括其他部位和中间时间点的骨标志物和骨密度的变化，结果显示：所有疗法均增加了腰椎骨密度（P<0.05），但在18个月时没有组间差异。与特立帕肽（0.29%±0.95%）或利塞膦酸盐（0.82%±0.95%）两者的P<0.05相比，联合组的全髋骨密度增加幅度更大（3.86%±1.1%）。与利塞膦酸盐（0.50%+1.7%；P=0.002）相比，联合组的股骨颈骨密度增加更多（8.45%±1.8%），但联合组与单独使用特立帕肽没有差异在联合组中，P1NP和CTX迅速增加，这一点：与单用特立帕肽组相同，各组在不良事件方面没有差异，与单药治疗相比，特立帕肽和利塞膦酸盐的组合增加了腰椎、全髋和股骨颈的骨密度并且全髋的骨密度提升方面最为明显，结果表明利塞膦酸盐和特立帕肽联合治疗有望成为治疗骨质疏松症的方法。

在迄今为止发表的所有联合治疗中，特立帕肽和地舒单抗联合给药效果最为出众。该试验中大部分是未接受过治疗的绝经后女性，在分别治疗12个月和24个月后，与分别单独用药相比，特立帕肽/地舒单抗联合治疗后腰椎、全髋、股骨颈和桡骨部位的骨密度均大幅增加，本研究中使用特立帕肽/地舒单抗组合的骨密度变化与使用特立帕肽/唑来腾酸盐组合前6个月所观察到的变化相似，尽管两个试验间不能直接比较。然而，与特立帕肽/唑来膦酸联合用药相比，特立帕肽/地舒单抗联合用药6个月后，虽然唑来膦酸对骨吸收的影响有所减弱但骨密度水平继续增加。在 DATA-HD试验中，特立帕肽/地舒单抗联合用药时，如果将特立帕肽的使用剂量由20μg提高到40μg，则腰椎和全髋骨密度增加更为显著，这就进一步证明了在治疗严重骨质疏松症时联合使用这两种药物时是合理的，至于另外两种目前在售的骨合成代谢药物，阿巴洛肽和罗莫单抗，目前还没有联合用药的相关研究。

2、激素替代疗法的联合治疗

激素替代疗法（HRT）指口服双膦酸盐类药物（如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和依替膦酸盐）以及降钙素和甲状旁腺激素类似物的联合治疗。

早期研究发现HRT与另一种抗骨吸收药物组合使用，与分别单独用药相比，腰椎和全髋骨密度提升明显，与双膦酸盐联合使用时，这种改善的效果可持续长达4年，但如果单用降钙素治疗，效果只能持续1年。

在治疗患有骨质疏松症的绝经后女性时，各种甲状旁腺激素类似物也能很好地增加骨密度，这些研究也有它的局限性，包括缺乏特立帕肽单药治疗组和对骨折风险的评估，还应该强调的是，试验中特立帕肽用量高于目前批准的特立帕肽剂量，因为文章发表时还没有特立帕肽预防骨折试验，也没有规定20μg/d的治疗剂量，研究表明，特立帕肽/HRT联合治疗比单独使用HRT更能提升骨密度，这些提升与特立帕肽单药治疗相当。